เรื่องราวเกิดขึ้นในปี 1926 และติดตาม Newt Scamander (รับบทโดย Eddie Redmayne), นักสัตววิทยาที่ศึกษาและเก็บรักษาสัตว์มหัศจรรย์ เขาเดินทางจากอังกฤษไปยังนิวยอร์กเพื่อส่งมอบหนังสือเกี่ยวกับสัตว์มหัศจรรย์ของเขา แต่ในระหว่างที่อยู่ที่นั่น เขาได้ทำกระเป๋าใบหนึ่งหล่นและสัตว์มหัศจรรย์จำนวนมากหลุดออกไป
การหลบหนีของสัตว์มหัศจรรย์นี้นำไปสู่ความวุ่นวายและปัญหาต่าง ๆ ในเมืองนิวยอร์ก โดย Newt ต้องร่วมมือกับ Tina Goldstein (รับบทโดย Katherine Waterston), เจ้าหน้าที่ควบคุมเวทมนตร์, และ Jacob Kowalski (รับบทโดย Dan Fogler), ชายธรรมดาที่โชคดีได้เข้าไปเกี่ยวข้องกับเหตุการณ์นี้ ในขณะเดียวกัน, Gellert Grindelwald (รับบทโดย Johnny Depp) ก็เริ่มมีบทบาทสำคัญในการสร้างความขัดแย้งในโลกเวทมนตร์
